肺癌治療進入3.0時代:奧希替尼正式獲批中國EGFR突變晚期非小細胞肺癌的一線治療

轉化醫學網2019-09-12 15:33:21

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肺癌——中國發病率和死亡率第一的癌症,令人談之色變。最新數據統計,2015年我國新發肺癌人數達78.7萬,發病率為57.26/10萬,死亡病例約為63.1萬例,死亡率為45.87/10萬。以吉非替尼、厄洛替尼等為代表的第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑為EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)提供了不錯的治療選擇,使得患者生命延長一年多,但幾乎所有接受這些靶向藥物治療的患者到最後都會產生耐藥。


8月30日,中國國家藥品監督管理局(NMPA)官網公佈泰瑞沙(甲磺酸奧希替尼片,AZD9291)用於一線治療EGFR突變陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者已獲批准。這也意味着泰瑞沙可直接用於EGFR突變患者的一線治療,而不再侷限於EGFR-T790M突變陽性患者的二線治療, 使得獲益人羣更加廣泛。

泰瑞沙是一種不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑,可同時抑制EGFR敏感突變和EGFR-T790M耐藥突變,並對中樞神經系統轉移病灶有較好的療效。2005年易瑞沙(吉非替尼)作為國內第一個肺癌靶向藥開創了時代先河,2017年奧希替尼二線療法用於治療既往經表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療時或治療後出現疾病進展,並且經檢測確認存在EGFR-T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者,使得晚期肺癌的靶向治療得以進一步延續,而今天,奧希替尼一線治療適應症獲批,為每一位初治的EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者帶來了更大的存活機會與更高的生活質量。從二線治療到一線治療,如此巨大的飛躍,對於中國患者意義獨特。


III期臨牀試驗FLAURA研究OS取得陽性結果:無進展生存期顯著提高,不良反應更少,而且血腦屏障的穿透性更強


泰瑞沙一線治療適應症獲批是基於一項FLAURA隨機、雙盲的III期臨牀試驗,與此前的標準治療(SoC)厄洛替尼或吉非替尼相比,泰瑞沙一線治療EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的總生存期(OS)取得陽性結果,且中位無進展生存期(mPFS)達到18.9個月,較現有標準EGFR-TKI治療延長8.7個月。


該研究共入組556例既往未接受過任何治療的局部晚期或轉移性EGFR突變陽性的NSCLC患者,經EGFR突變狀態(19外顯子缺失vs. 21外顯子L858R突變)和種族(亞裔vs. 非亞裔人羣)分層後、隨機進行分組,奧希替尼組(80mg,口服,qd)或標準第一代EGFR-TKI治療組(吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg,口服,qd),兩組分別納入279例和277例患者。FLAURA研究的主要終點為中位PFS(無疾病進展生存期),次要研究終點包括客觀緩解率(ORR)、疾病應答持續時間(DOR)、OS、藥物不良反應等。該研究結果發表在權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)上。


研究發現:

  • 奧希替尼中期分析的總生存期(OS)數據令人鼓舞,奧希替尼相對於標準EGFR-TKI組可降低37%的死亡風險;8月9日,阿斯利康宣佈FLAURA研究達到了OS的次要終點,奧希替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者相比標準TKIs治療顯示出了具有統計學意義和臨牀意義的OS改善,這也使得奧希替尼成為美國FDA認可的史上第一個延長總生存的EGFR靶向藥!

  • 奧希替尼作為一線治療使EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者中位PFS達到18.9個月,而第一代EGFR-TKI一線治療的PFS只有10.2個月(HR=0.46 [95%  CI, 0.37-0.57],p

  • 中位緩解持續時間:奧希替尼為17.2個月,而傳統一線療法只有8.5個月;

  • 客觀緩解率:奧希替尼一線治療的客觀緩解率(ORR)80%,第一代EGFR-TKI治療的ORR為76%;

  • 嚴重不良反應發生比例:總體上泰瑞沙的耐受性良好,主要3級及以上不良反應包括皮疹/痤瘡(1%)、腹瀉(2%)和甲溝炎(1%)。


更難得的是,奧希替尼在一線治療中展現出很強的血腦屏障的穿透性,對於顱內病灶的治療效果完勝第一代EGFR-TKI治療。FLAURA試驗中,奧希替尼組觀察到的腦轉移進展事件的可能性比第一代EGFR-TKI組更低,提示一線治療直接使用奧希替尼能夠降低轉移進展的風險。


75%患者錯失使用第三代EGFR-TKI奧希替尼治療的機會,而奧希替尼一線治療能夠改變這種現狀


根據最新癌症統計報告,我國每年新發肺癌患者超過70萬人,發病率和死亡率第一的癌種,而非小細胞肺癌有30-40%是EGFR突變患者。有研究數據顯示,如果這部分EGFR突變的患者在一開始就選擇一代/二代EGFR-TKI藥物(包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼)作為一線治療方案,在產生耐藥性後,大約會有四分之三的患者會錯失使用三代EGFR-TKI藥物奧希替尼治療的機會。


在2018 ELCC (歐洲肺癌大會)上,一項來自日本真實世界研究數據就顯示,所有一線EGFR靶向藥耐藥後的患者,雖然有84%接受了T790M的檢測,但只有25.8%的患者檢測出T790M繼發突變,而最終能使用上奧希替尼的患者只有23.7%。而此次泰瑞沙一線療法的獲批將改變這種現狀。FLAURA臨牀試驗表明,EGFR突變晚期NSCLC患者初始治療時選擇泰瑞沙,可以獲得更長的無疾病進展生存期和更高的生活質量。


美亞歐日四大指南力推泰瑞沙作為EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療的首選藥物


泰瑞沙一線療法目前已經在美國、歐盟和日本等超過70個國家和地區獲批,並被美國《國家綜合癌症網絡(NCCN)非小細胞肺癌指南》、《歐洲腫瘤內科學會(ESMO)指南》、《泛亞轉移性非小細胞肺癌患者管理臨牀實踐指南》和《日本肺癌指南》均列為EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌一線治療的優選推薦藥物。


2019年最新版NCCN NSCLC指南指出,在EGFR突變陽性晚期NSCLC患者一線治療可選擇的5種藥物中,奧希替尼以更好的療效獲得唯一優先(preferred)推薦。同時,最新版ESMO指南新增了奧希替尼的MCBS評分(臨牀獲益程度量表),奧希替尼一線治療推薦獲得MCBS最高分——4分。在2018版的《日本肺癌指南》中,奧希替尼是唯一一個獲得1類推薦的EGFR TKI。


另外,由中國CSCO、日本JSMO、韓國KSMO、馬來西亞MOS、新加坡SSO及台灣TOS六大腫瘤學會共同參與制定的《Pan-Asia肺癌指南》指出,奧希替尼為1A類推薦,MCBS評分最高(4分),作為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者一線治療首選推薦。


其實,泰瑞沙40mg和80mg口服片已經在全球70多個國家或地區獲批一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者,在全球80多個國家或地區獲批二線治療EGFR-T790M突變陽性的晚期NSCLC患者,一線和二線治療的適應症已獲批的主要國家和地區包括:美國、日本、中國和歐洲。據悉,泰瑞沙目前還在進行多項新的臨牀試驗,探索其在輔助治療(ADAURA)、局部晚期不可切除肺癌中的應用(LAURA)以及與其他治療方案聯合(FLAURA-2等)的療效。



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