Science:線蟲給科學家帶來靈感,阿片類藥物副作用有望被克服

醫藥魔方數據2019-09-11 14:06:53

阿片類藥物是從罌粟中提取的生物鹼及其體內外衍生物,是治療中度至重度疼痛最有效的藥物, 並且已被世界衞生組織認可用於癌症疼痛的常規治療。然而,這類藥物的成癮可導致嚴重的濫用,從某種角度來看,它們成了“合法的毒品”。

 

儘管如此,由於難以開發出合適的安全替代品,阿片類藥物在醫療中仍不可或缺,因而科學家們轉向尋找減少現有藥物成癮性的方法。

 

近日,自美國斯克裏普斯研究學院的研究人員通過居住在土壤中以細菌為食秀麗隱杆線蟲(下稱線蟲)發現了一種阿片受體可作為提高阿片類藥物安全性的有效靶點該受體是一種屬於G蛋白偶聯受體(G protein coupled receptors,GPCR)家族的保守的孤兒受體,作為片類物質誘導信號傳導抑制劑,它可以使小鼠對阿片類藥物副作用的敏感度降低相關研究成果於8月15日發表在 Science 上[1]。

  

圖片來源:Science

 

GPCR是一大類膜蛋白受體的統稱,通過激素和神經遞質介導感官知覺和細胞通訊,在各種疾病中發揮作用,是藥物的主要靶點。然而,目前許多關於GPCR組織和功能的關鍵問題尚未弄清。其中,對GPCR信號的理解不足阻礙了藥物以安全有效的方式進行靶向治療。作用於μ-阿片受體(μ-opioid receptor , MOR的阿片類鎮痛劑就是很好的例子。這類藥物具有極好的鎮痛療效但卻伴隨着成癮性等嚴重的副作用。

 

為了研究MOR信號,研究人員對線蟲進行了基因改造,使其在整個神經系統中表達哺乳動物的MOR。


用於解析阿片信號機制的轉基因線蟲。圖片來源:Science

 

之所以選擇線蟲,是因為已有研究證明 GPCR信號在哺乳動物和無脊椎動物間高度保守此外,線蟲也有一個控制進食行為和對有害刺激反應的阿片系統,是一種在基因方面易於調控的阿片類藥物無脊椎動物模型


接着,研究人員開發了一個轉基因線蟲平台並計劃通過正向遺傳學篩選識別影響對阿片類藥物具有行為敏感性的基因具體來説,他們誘變了約2500條MOR轉基因線蟲,對60萬左右的後代進行了評估,並鑑定了大約900條對阿片類藥物(嗎啡和芬太尼)均具有異常敏感性的突變個體。

 

對這些異常敏感的突變個體着重研究後,研究人員找到了一個名為FRPR-13的未被研究過的孤兒GPCR。

 

系統發育分析顯示,FRPR-13屬於線蟲中一個大的神經肽受體羣,類似於兩個哺乳動物孤兒GPCRs——GPR139  GPR142 

人(黑)、小鼠(綠)、果蠅(藍)、線蟲(紅)GPCRs的神經降壓素/ GPR139簇不同受體的系統發育。圖片來源:Science

 

鑑於對FRPR-13知之甚少,且先前沒有證明過GPR139/142與阿片信號之間的聯繫,研究人員進一步探討了這些受體的功能。他們重點關注了GPR139,因為它在中樞神經系統中表達,而GPR142主要在外圍表達,結果發現GPR139可以抑制MOR信號傳導

 

接着,研究人員採用了小鼠模型來探討這一基因和蛋白質在哺乳動物神經系統中的作用。

 

他們首先觀察到,在與阿片類藥物作用於獎賞、鎮痛和戒斷的相關腦區,尤其是內側韁核藍斑中的一些神經元羣體中,GPR139與MOR廣泛共表達


原位雜交顯示內側韁核(MHb)(A)及藍斑(LC)(B)神經元中MOR mRNA (Oprm1) 和 Gpr139廣泛共表達。圖片來源:Science

 

隨後,為了測試GPR139在阿片類藥物調節中的作用,他們敲除了小鼠Gpr139基因以阻止GPR139蛋白生成。實驗結果顯示,GPR139缺失增強了阿片類藥物(嗎啡)抑制神經元放電的能力——MOR水平下降了這在Gpr139敲除小鼠中表現為鎮痛作用顯著增強

 

此外,值得關注的是,終止長期嗎啡給藥時,Gpr139 基因敲除鼠的戒斷症狀(腹瀉、跳躍、濕狗樣抖、爪震顫、後退、震顫和眼瞼下垂)比正常小鼠少研究人員將這種差異歸因於大腦中藍斑部位神經元放電率的變化。此前的研究表明,藍斑神經元參與了戒斷信號的處理。

 

至此,研究人員證明了從線蟲中發現的新受體GPR139可以抑制MOR信號傳導,敲除該受體可以增強小鼠體內阿片類藥物的鎮痛療效並減少戒斷症狀

 

他們希望這項發現能為提高阿片類藥物的安全性帶來新思路,並且有朝一日,人們能更安全地使用阿片類藥物


小結


藥物:阿片類藥物 

雜誌: Science
亮點:來自美國斯克裏普斯研究學院的研究人員通過秀麗隱杆線蟲發現了一種屬於GPCR家族的孤兒受體GPR139,它能抑制MOR信號傳導。對該受體的開發利用將有助於提高阿片類藥物治療的安全性和療效,幫助人們更安全地使用阿片類藥物。

相關論文:

[1] Dandan Wang, et al. Genetic behavioral screen identifies an orphan anti-opioid system. Science (2019).

 

參考資料:

1# Genetic anti-opioid system: A protein that could make opioid use safer in the future

2# How nematode worms could inspire safer opioid use


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