《轉》訪台北醫大何元順教授:乳腺癌分子標誌物開發,精準醫療更上一層樓!

轉化醫學網2019-08-18 23:10:02


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在我國,乳腺癌死亡率居女性惡性腫瘤死亡率的之首。近些年,隨着分子生物學的研究發展,腫瘤分子靶向治療已成為臨牀腫瘤治療的熱點,選擇一個有效的分子靶點(分子標誌物)非常重要。分子標記物在預測乳腺癌治療效果、觀察預後、識別治療風險方面具有重要作用。近期,我們邀請到了乳腺癌研究領域的專家何元順教授,請他為我們解讀關於乳腺癌分子標誌物的相關問題,聆聽大咖觀點!


1. 何教授,瞭解到您長期致力於乳腺癌相關的研究,您能給我們具體介紹一下目前乳腺癌分子標誌物的研究在臨牀上有哪些應用呢?目前面臨的挑戰是什麼?


乳腺癌的診斷完全是以其細胞膜表面分子標誌作為分類依據。大致分成四大類,estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), Her-2, 以及所謂triple negative breast cancer (TNBC). 前面兩項(ER,PR)目前都有荷爾蒙標靶療法,Her-2陽性乳腺癌病人則有Her-2專一性治療性抗體藥物(賀癌平,Herceptin®), 目前臨牀上較為挑戰的是TNBC, 因為這一類的病人無明顯的分子標誌物,只能給予化學性藥物治療,往往有極大的副作用,導致治療失敗。乳腺癌細胞表面癌抗原Her-2參與癌細胞生長訊息活化,是一個非常理想的分子標靶,而賀癌平直接靶向作用可殺死癌細胞,是非常成功的治療模式。


目前治療TNBC病人由於癌細胞表面沒有好的分子標誌物,一直是治療的瓶頸。我們過去的研究(JNCI, 2010)發現a9型尼古丁受體表現於TNBC病人癌細胞,也證實a9型尼古丁受體參與癌細胞致癌作用,用任何藥物或基因抑制方式使該受體表現降低可以抑制癌細胞生長,我們的研究成果證實該受體是一個有潛力的分子標靶。a9型尼古丁受體與尼古丁結合後將活化其生長訊息,使得這個受體的表現量與抽煙之危險因子顯得密不可分,我們實驗室的數據證實若以3H-尼古丁進行結合力測試,10奈米摩爾(nM)濃度即可使受體完全被尼古丁佔領,這個數據也證實二手煙其實是足以透過a9型尼古丁受體與尼古丁結合而誘發早期早期乳腺癌的形成。


2.腫瘤新型分子標誌物的開發一直以來都a9型尼古丁受體是熱點研究領域。您在發現新的乳腺癌分子標誌物的過程中都曾用過哪些方法呢?結合最近您在《Nature communications》發表的一篇關於研究人類癌症中膜蛋白互作調節網的文章,您能介紹一下該研究中所用到的方法麼?並闡述下文章的核心內容。


癌細胞膜蛋白彼此之間之交互作用是致癌作用的基礎,我們最近剛發表的文章以a9型尼古丁受體作為基礎,成功的驗證了幾個核心的假説。首先,我們以電腦模擬的技術,計算出a9型尼古丁受體可能與膜蛋白結合的膜蛋白結合區,篩選出十多種可能的致癌膜蛋白,並預測其與a9型尼古丁受體有不同程度的結合作用。因此,我們藉由細胞實驗螢光蛋白表現,Förster resonance energy transfer (FRET)分析證實這些蛋白可與a9型尼古丁受體有不同程度的結合作用。我們證實細胞膜蛋白在致癌作用基礎上有可能是以羣組蛋白的作用方式,彼此之間交互作用藉由合作或拮抗,來執行其致癌之作用。


舉例來説,我們以Her-2陽性乳癌病人癌組織作為材料,經由螢光染色與FRET的驗證證實在癌組織中,a9型尼古丁受體與Her-2蛋白可以形成蛋白複合體,這一發現首度證實了Her-2蛋白活化可能與抽煙所引起之乳腺癌有關。進一步以癌細胞實驗證實當癌細胞給予尼古丁刺激將導致a9型尼古丁受體與Her-2蛋白合體解離,並分別執行其蛋白本身的致癌作用。除此之外,我們將此兩種蛋白分別以Split Luciferase之技術,在實驗動物上觀察到尼古丁的吸入確實在活體上可以加速a9型尼古丁受體與Her-2蛋白複合體之解離。


在疾病治療上,癌細胞膜致癌蛋白的交互作用除了能影響彼此之活性外,也會影響藥物對癌細胞膜蛋白的靶向與治療成果。舉例來説,a9型尼古丁受體與Her-2蛋白複合體可能會造成「遮蔽效應」。這樣的結果將造成一些抗體藥物(如賀癌平,Herceptin®)無法精準辨識癌細胞膜抗原,導致產生治療的失敗。我們的成果也提供臨牀醫師實驗數據,作為倡導病人於賀癌平治療期間戒煙或遠離二手煙之學理根據。



3.基因測序技術推動了乳腺癌精準醫療的發展,那麼您認為在乳腺癌基因組學方面,二代測序技術對乳腺癌精準醫療發展有哪些作用?



目前在台北醫學大學,我們的臨牀團隊會根據病患需要,取得癌組織進行許多基因組學的測試,藉由這些測試的結果,以藥物資料庫評估患者適合的治療策略,給予患者最好的治療策略。



4. 精準醫療這一概念,引領了生物醫療領域發展的新時代。那麼目前在台灣,精準醫療的發展處於什麼階段?大家是怎麼看待精準醫療的?有哪些政策扶持呢?



台北醫學大學很早即投入精準醫學的研究,我們一校五附設醫院有成立時間久、符合國標準的生物資料庫,成立精準醫療之核心設施實驗室,專責於服務研究人員進行精準醫學研究,有單細胞研究設備、基因定序平台、多功能分析平台、微生物檢測資料庫等等。這些設備不僅做為臨牀研究服務,也提供患者作為診斷、治療或預後分析,如循環腫瘤細胞,血液循環遊離DNA等等。


此外,北醫也投入細胞治療實驗室之硬體建設。我們有符合國際標準的細胞治療實驗室,可以提供患者細胞治療所需之細胞來源,並且在附屬醫院成立人體試驗專責病房。此外本校藥學院也針對小分子標靶藥物,成立專門的研究團隊,目前已有數個藥物在進行人體試驗中。在台灣、已經通過細胞治療特管辦法,可以在各符合標準的醫院,由醫師主導下進行細胞治療,雖然尚在起步階段,預期未來將累積更多成熟的經驗。


5. 在21世紀的今天,轉化醫學已成為國際生物醫學界一個非常響亮的專業詞彙。結合您的研究,您認為該如何打破基礎生物醫學研究和臨牀醫學之間的固有屏障,推動腫瘤領域研究從基礎科研到臨牀應用的發展?



基礎研究人員與臨牀醫師必須能合作, 合作的前提在於彼此能共享,唯有能共享資源才能共享成果與共同承擔失敗的風險。我的經驗是臨牀醫師提供必要的教學活動,透過教學訓練讓我的團隊能有正確的思維,在研究設計時不至於虛耗研究資源,也唯有透過這樣的互動,臨牀醫師知道基礎研究人員設計實驗的理念,並提供適當的臨牀研究樣品與臨牀數據,落實轉譯研究。



6.瞭解到您將受邀參加第三屆現代臨牀分子診斷論壇,發表題為:Nicotinic receptor as a molecular target for breast cancer therapeutic drugs development : a preclinical study的主題演講,你能稍微劇透一下您的演講內容嗎? 



感謝大會的邀請,我將介紹這個受體與乳腺癌的相關性(JNCI, 2010)。另外,有關於抽煙所誘發之其他慢性疾病如粥狀動脈硬化,我們的研究也提供基礎研究的數據,進一步提出受體作為分子標靶的概念,並且探討a9型尼古丁受體相關的膜蛋白羣組致癌作用,最後會以a9型尼古丁受體做為分子標靶,設計相應地標靶藥物,雙向抗體藥物,提出部分的臨牀前試驗成果。期望能對抽煙所誘發之乳腺癌患者提出另一個有潛力的治療新思維。


編者語

在本次訪談中,何元順教授為我們詳細地介紹了腫瘤分子標誌物的研究概況和應用前景,雖然臨牀轉化尚需時日,但相信在廣大科研工作者的共同努力下,那一天不會太遠!


何教授將於11月在第三屆現代臨牀分子診斷論壇上發表主題演講,點擊閲讀原文,瞭解更多詳情!


專家介紹


何元順教授


現任 

台北醫學大學 癌症轉譯研究中心 特聘教授 兼副主任 (2017 02~),J Food and Drug Analysis、PLOS One及Scientific Reports期刊編輯委員

經歷

台北醫學大學醫科院醫技學系特聘教授(2014/8-  )

台北醫學大學 醫科院 醫技學系 教授兼系主任 (2001/11-2005/8) 

台北醫學大學 醫科院 生物醫學技術研究所教授兼所長 (2001/11-2005/8) 

台北醫學大學 醫學院 醫學科學研究所教授兼所長 (2015/02-2018/8) 

台大醫學院生化所 博士 (1990/07 至 1994/05)



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