CRISPR-Cas9奮戰血紅蛋白病:造血幹細胞富集

轉化醫學網2019-08-18 23:10:01


血紅蛋白病是由遺傳因素導致的血紅蛋白肽鏈合成障礙或分子結構異常引起的疾病。原位修復患者體內的基因突變,是從根本上治癒血紅蛋白病的手段。但是受制於修復效率和安全性,這種方法通常較難實現。與之相比,在患者體內添加正常的珠蛋白基因拷貝或者上調胎兒型血紅蛋白的表達,是相對容易實現的策略,能夠在不同程度上緩解患者的症狀。以CRISPR為代表的基因編輯技術的興起,為血紅蛋白病的治療帶來了新的選擇。


基於CRISPR-Cas9的基因編輯,為各種遺傳疾病提供了靶向治療的可能性,比如β-血紅蛋白病。如果沒有完全糾正引起疾病的突變,也可以通過增加健康胎兒血紅蛋白的量來間接靶向。Fred Hutchinson癌症研究中心的Humbert 等人使用基於CRISPR的基因編輯修飾了來自非人靈長類動物的造血幹細胞(HSC),引入天然突變以增加胎兒血紅蛋白的量。作者成功地將這種方法應用於靈長類動物模型中高度富集的幹細胞羣,表明這一技術將有可能用於人類患者。

β-血紅蛋白病(β-hemoglobinopathies)包括鐮狀紅細胞貧血症和β-地中海貧血症兩種類型,均是由β珠蛋白的突變所導致的疾病,為全世界最常見的單基因遺傳病。


胎兒血紅蛋白(HbF)的活化,是人們孜孜以求的血紅蛋白病的治療策略。在本次研究中,作者評估了使用CRISPR-Cas9基因編輯修改過的造血幹細胞和祖細胞(HSPCs)對於血紅蛋白病的治療潛力,以重述在HBF表達量增加的個體中發現的自然突變。


CRISPR-Cas9基因編輯和非人類靈長類動物自體移植模型中,基於CD34受體表面表達純化的祖細胞移植使得高達30%的基因編輯細胞植入超過了一年。經過外周血紅細胞中高達18%的HBF表達證明,基因編輯細胞可以穩定而高效地活化HBF。編輯高富集度的CD34+CD90+CD45RA−標記的幹細胞後,也得到了類似的結果,允許移植的靶細胞的數量減少10倍,因此,大大減少了編輯試劑的需求。使用這種方法在體內持續移植基因編輯細胞的頻率,可能足以改善許多遺傳疾病的表型。 


參考資料:

https://stm.sciencemag.org/content/11/503/eaaw3768

https://mp.weixin.qq.com/s/P3zXID10M9RydC9eBQl_-Q




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