Nature:癌症免疫療法新靶點——CD24

醫藥魔方數據2019-08-17 10:10:35

正常來説,被稱為巨噬細胞的免疫細胞會檢測到癌細胞,然後吞噬並消滅它們。然而,近年來,研究人員發現,癌細胞能夠通過過表達一類釋放“別吃我”信號的抗吞噬蛋白來躲避巨噬細胞的清除,最為大家所熟知的這類蛋白是CD47

 

CD47廣泛表達在正常細胞表面,通過與巨噬細胞表面的SIRPα結合釋放“別吃我”信號,從而保護健康細胞不被巨噬細胞“吃掉”。不幸的是,癌細胞也學會了這一機制:在表面表達豐富的CD47,使巨噬細胞把它們當作正常細胞,從而躲避被“吃掉”的命運。

 

圖片來源:NEJM

 

基於對癌細胞這類免疫逃逸機制的認識,科學家們設計出了一些阻斷癌細胞上“別吃我”信號與其表達在巨噬細胞上的受體相互作用的抗體。這些抗體已在多種癌症中顯示了治療潛力,如2017年3月,來自斯坦福大學醫學院的科學家們曾在Science Translational Medicine[1]上發表了一項引發小轟動的成果:研究發現,CD47抗體Hu5F9-G4可在小鼠體內安全、有效地治療5種侵襲性兒童腦瘤;此外,去年11月,發表在NEJM上[2]的一項Ib期臨牀試驗證實,Hu5F9-G4在與利妥昔單抗聯合時對淋巴瘤患者有治療效應。

 

不過,一些研究也顯示,僅僅阻斷CD47並不總是能恢復巨噬細胞的抗癌作用。上述Science Translational Medicine論文的共同作者、斯坦福大學醫學院病理學和發育生物學教授Irving L. Weissman博士認為,並不是所有患者都對CD47抗體有響應,表明一些患者的癌細胞可能存在其它抗吞噬蛋白。因為如果癌細胞能夠在巨噬細胞存在的情況下生長,它們一定會發出某種信號,阻止這類免疫細胞的攻擊。

  

圖片來源:Nature

 

7月31日,最新發表在Nature雜誌上[3]的一項研究中,Weissman博士團隊發現,CD24是卵巢癌和乳腺癌細胞表達的另一種“別吃我”信號蛋白(屬於先天免疫檢查點),被癌細胞用來保護自己,是開發癌症免疫療法一個非常有前途的靶點。

 

CD24在人類癌症中過表達,其受體Siglec-10在腫瘤相關巨噬細胞上表達(圖片來源:Nature)

 

CD24,全稱為cluster of differentiation 24,又稱熱穩定抗原,是一種高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇錨定表面蛋白,已知與先天免疫細胞上的Siglec-10(sialic-acid-binding Ig-like lectin10)相互作用,以抑制響應感染、敗血症、肝損傷和慢性移植物抗宿主疾病的破壞性炎症反應。然而,也有研究顯示,CD24表達於多種實體腫瘤[4-5],但該分子在調節腫瘤免疫反應中的作用尚未被證實。

 

CD24直接保護癌細胞不被巨噬細胞吞噬(圖片來源:Nature)

 

這項新研究證實,腫瘤表達的CD24通過與表達在腫瘤相關巨噬細胞上的抑制性受體Siglec-10相關作用,促進了免疫逃逸。多種腫瘤過表達CD24,且腫瘤相關巨噬細胞上表達了高水平的Siglec-10。通過對CD24或Siglec-10進行基因消融或使用抗體阻斷CD24-Siglec-10相互作用,研究中所檢測的所有表達CD24的人類腫瘤中巨噬細胞的吞噬作用均顯著增強。

 

CD24抗體治療促進人類癌細胞的吞噬清除(圖片來源:Nature)

 

“如果我們將來自患者的癌細胞與巨噬細胞混合在一個培養皿中,然後阻斷CD24與Siglec-10之間的相互作用,巨噬細胞就會像在自助餐上一樣狼吞虎嚥地吞噬癌細胞。”研究者們解釋道。

 

CD24在體內保護癌細胞免受巨噬細胞的攻擊(圖片來源:Nature)

 

研究中,科學家們還將人類乳腺癌細胞移植入小鼠體內,結果顯示,CD24信號被阻斷後,小鼠免疫系統的巨噬細胞恢復了抗癌作用。針對CD24的基因消融或治療性阻斷誘導了巨噬細胞依賴性腫瘤生長減緩以及生存時間延長。

 

該研究獲得的另一個有趣發現是,CD24信號似乎常常以與CD47信號互補的方式發揮作用。有些癌症,如血癌,似乎對CD47信號阻斷療法非常敏感,但對CD24信號抑制劑卻不敏感,而一些其它癌症,如卵巢癌,情況正好相反。這表明,CD24可能是一個主要的“別吃我”信號。


總結來説,該研究顯示,CD24是一種在多種癌症中高表達的抗吞噬信號,阻斷CD24有望成為一種新型免疫療法。科學家們希望阻斷CD24信號的療法能夠追隨抗CD47療法的步伐,首先在臨牀前研究中進行安全性測試,然後在人體中進行安全性和有效性的臨牀試驗。

 

“尤其讓我們感興趣的是,卵巢癌和三陰性乳腺癌這兩種難治的癌症均能被CD24抑制劑大大影響。這表明,我們可能抓住了這些高危癌症的弱點。”Weissman博士説。

 

小結



領域:免疫療法
雜誌:Nature
亮點:來自斯坦福大學的科學家們發現了一種新的“別吃我”信號分子,即CD24。癌細胞似乎可以利用該分子逃避免疫系統的檢測和攻擊。在移植了人類癌細胞的小鼠中,阻斷CD24可使免疫細胞(即巨噬細胞)恢復對癌症的攻擊。這些證據表明,CD24是一個非常有前景的免疫療法新靶點,CD24抗體有望成為巨噬細胞免疫檢查點抑制劑家族的新力量。


相關論文:

[1]Sharareh Gholamin  et al.Disruptingthe CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors.Science Translational Medicine(2017).

[2]Ranjana Advani et al.CD47 Blockade byHu5F9-G4 and Rituximab in Non-Hodgkin’s Lymphoma.NEJM(2018).

[3]Amira A. Barkal et al. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature(2019).

[4]Tarhriz, Vahideh et al. Overview of CD24 as a new molecular marker in ovarian cancer. Journal of Cellular Physiology(2019).

[5]Glen Kristiansen et al. CD24 expression is a new prognostic marker in breast cancer. Clinical Cancer Research(2003).

 

參考資料:

1# CD24

2# New 'don't eat me' signal may provide basis for cancer therapies


https://hk.wxwenku.com/d/201149607