微管抑制劑的發展——小分子的大故事

醫藥魔方數據2019-08-17 10:10:08

從微管蛋白的發現到長春鹼類藥物批准用於抗癌治療,至今已經走過半個多世紀。微管在細胞分裂中具有極其重要的作用, 破壞有絲分裂紡錘體的形成會影響所有分裂細胞。對於增殖速度比多數正常細胞快的癌細胞,抗有絲分裂的藥物用於抗腫瘤治療時可以優先殺死癌細胞。這類藥物的開發應用也是人類藥物抗癌史的重要組成部分之一。
   

圖1 微管抑制劑的主要作用機制


表1. 主要上市的微管抑制劑


大自然的饋贈


從陸地到海洋,天然產物在人類疾病治療史上發揮了重要作用,目前使用的抗腫瘤藥物超過50%是從天然產物中獲得,微管抑制劑就是其中最有代表的一類藥物。

圖2 早期從這些天然產物中發現了微管抑制劑


第一個進入臨牀應用的抗腫瘤藥物衍生物是長春花生物鹼類,在20世紀60年代從馬達加斯加長春花提取獲得。馬達加斯加的原住民是第一批發現長春花的藥用特性的人,不過最初是使用植物提取物來治療糖尿病。在大約不到10年後,紫杉醇被成功從太平洋紅豆杉的樹皮中分離出來,但直到1979年Monroe Wall和Mansukh Wani才發現其抑制微管的活性,藥用提純產率很低。1981年,法國科學家Pierre Potier從英國紫杉的葉子中分離得到了10-DAB,用其作為底物半合成紫杉醇,最終也促成了BMS將紫杉醇商業化生產的方法。

海洋儘管覆蓋了大約70%的地球表面,但是隻有不到5%的深海區域被探索,從中太平洋到印度洋到新西蘭海域等5個不同地區收集的海洋海綿Halichondria okadai中發現大田軟海綿素B及其天然類似物,隨後哈佛大學的 Kishi研發團隊在1992年完成了大田軟海綿素B的全合成,日本衞材公司參與了其抗腫瘤活性的研發,最終推出了上市的合成方法最複雜的化藥艾日布林。
 

長春新鹼——學術和產業界的意外合作


從長春花生物鹼在植物中成功提取,到最終Oncovin長春新鹼和Velban長春鹼分別在1963和1965年美國上市,成為最早上市的用於抗腫瘤治療的微管抑制劑,除了堅持可能還有運氣的助力。

長春新鹼被廣泛用於治療急性淋巴細胞白血病和霍奇金淋巴瘤;長春鹼則最常用於治療膀胱癌,但也能有效對抗其他血液和實體癌症,包括霍奇金淋巴瘤等。長春鹼的抗微管蛋白活動比長春新鹼高6倍。

禮來從20世紀50年代開始每年都在測試數百種植物提取物的生物活性,希望能開發出一種新葯。Gordon Svoboda根據他對第二次世界大戰期間菲律賓使用長春花製品治療糖尿病的報道的回憶,將馬達加斯加長春花加入禮來研究名單中,並在1958年1月發現該提取物在抗癌測試中表現出非常高的效力。

圖3. Robert Noble和Charles Beer

與此同時,加拿大Western Ontario大學的兩位研究科學家Robert Noble和Charles Beer也發現馬達加斯加長春花的提取物能殺死白血細胞。並在1958年3月紐約的一個科學研討會上介紹了他們發現新癌活性的研究結果,很巧的是當時會議因為時間問題使得他們的結果午夜時間才上台發佈,觀眾已經減少到只有幾個聽眾,其中大多數是來自禮來。此後兩個團隊建立了合作,加快了推出了長春新鹼和長春鹼速度。天然產物提取還必須依賴長春花的產量,早期從野外植物提取成本還是相當大,直到後期能大規模農場種植供應成本才有所降低。對長春鹼化學修飾後開發的長春地辛和長春瑞濱最終在歐洲和日本等國上市。
 

從紫杉醇到多西紫杉醇——二代產品的市場之爭


大約30多年後,第一個上市的紫杉醇類藥物Taxol(Paclitaxel)才於1992年在美國獲批作為卵巢癌的二線療法,之後其適應症不斷擴大。4年後,法國製藥巨頭賽諾菲開發出了第二代紫杉烷類藥物Taxotere(docetaxol,多西紫杉醇)。

多西紫杉醇也是基於10-DAB的合成結構改造,與紫杉醇主要有兩點不同:一是化學結構的兩個位置,多西紫杉醇在碳10上用羥基官能團取代了紫杉醇的乙酸酯,並且在苯丙酸酯側鏈上存在叔丁基氨基甲酸酯而不是紫杉醇中的苯甲酰胺;碳10官能團的變化導致多西紫杉醇比紫杉醇更易溶於水,從而提高了藥效。二是多西紫杉醇的溶媒採用了聚山梨醇酯80和醇,如果患者對紫杉醇的溶媒蓖麻油或聚山梨醇酯過敏,則醫生會更可能推薦使用多西紫杉醇。

此前由於毒性資料不完整,FDA在2014年拒絕過Taxotere的上市申請,但Taxotere獲批上市後迅速成為Taxol最大的競爭對手。不過在商業上取得巨大成功的背後,賽諾菲對Taxotere的營銷方式受到較大爭議。以致於FDA在2009年向賽諾菲就Taxotere的營銷發出警告信,指出“如果宣傳材料在沒有大量臨牀經驗證明的情況下,提出或暗示某種藥物比另一種藥物更安全或更有效,則為誤導性材料。”但此前賽諾菲對Taxotere的宣傳都是比Taxol更有效和安全,但在多項長期研究證明,對於轉移性乳腺癌患者,Taxotere與Taxol並無生存統計學差異。

Taxotere還有一個非常重要的不良反應,永久性脱髮,這在3%-15%完成Taxotere治療的患者中發生,賽諾菲在2005年也意識到永久性脱髮的風險,在歐盟和加拿大的説明書中指出,在某些情況下,“頭髮可能無法再次長出 ”,但對嚴重程度還是閃爍其辭。很多女性乳腺癌患者此前更傾向於選擇以為“更安全的”Taxotere進行治療,但永久性或毀容性脱髮對即使成功抗擊乳腺癌的女性患者而言,還是一個永遠無法撫平的傷痛。
 

紫杉醇製劑迭代——Abraxane和Cynviloq傳奇與衰落的背後


無論是紫杉醇還是多西紫杉醇,其溶媒容易刺激患者體內的組胺,造成2%-4%的患者發生嚴重過敏反應,因此使用紫杉醇的患者必須事先用類固醇和抗組胺藥治療,患者的治療和經濟負擔增加。 改進劑型以提高藥效和降低不良反應開啟了紫杉醇類藥物製劑迭代之旅。


圖4. 紫杉醇製劑技術迭代

其中最重磅的產品還屬Abraxane,是全球唯一上市的白蛋白結合型紫杉醇納米粒,白蛋白結合納米技術使得紫杉醇的載藥量提高了一半,也可能更有助更紫杉醇進入癌細胞內部,於2005年在美國上市,適應症範圍與紫杉醇類似,2013年FDA新增獲批於胰腺癌一線治療使得其銷量大增。三洋(Samyang)公司的Cynviloq是全球唯一上市的紫杉醇聚合物膠束,其最大耐受劑量是Taxol的40倍,最早於2007年在韓國以Genexol-PM商品名上市。

兩者都不需要Cremaphor這樣的溶媒,副作用降低且給藥時間更短,與Abraxane相比,Cynviloq還具有兩個重要優勢。一是Abraxane使用來自人血液的白蛋白,易受污染,對塑料輸液袋和導管“粘稠”,但Cynviloq使用膠束共聚物(合成劑)溶解API紫杉醇,避免了這兩個問題;二是Cynviloq的最大耐受劑量更高。

但膠束化紫杉醇並沒有像預期的那樣能與Abraxane抗爭市場,這一切都與一位著名華人醫生投資華人有關——黃馨祥。最初他發明的白蛋白紫杉醇在2010年以29億美金賣給新基,併成為新基最大的個人股東,Abraxane在上市後幾乎沒有對手,高售價在一段時間內是新基支柱產品之一,三洋的合作伙伴Sorrento負責將Cynviloq在美國獲批上市,可預見的是其在價格的優勢上會對Abraxane的銷量構成威脅,2014年11月黃馨祥看Cynviloq的競爭格局已經形成,為使自己資產不被大幅縮水,主動與Sorrento接觸提出想買下Cynviloq的想法,表示他將Abraxane推成功的經驗一定也會讓Cynviloq獲得商業上的成功,一方面新基擔心美國聯邦交易委員會反壟斷而不能批准,另一方面Sandoz也向Sorrento提出了相當有誠意的價格。最後在2016年黃馨祥通過其個人公司 NantPharma以13億美元價格向Sorrento購買Cynviloq的銷售權。本以為黃馨祥也會像推Abraxane一樣把Cynviloq發展為下一個重磅炸彈藥物,但劇情在今年4月Sorrento的一紙狀告反轉了,控述黃故意在買下後雪藏Cynviloq,任其專利過期以繼續從Abraxane獲利,還要等待最終的法院判定結果,但這不是黃馨祥第一次陷入類似投資醜聞中,無論如何這是對三洋的在北美市場機會的一個重大損失。

紫杉醇中國市場競爭格局


在中國市場,綠葉製藥的力撲素奪得紫杉醇類市場頭籌,其於2003年在中國上市,是全球第一個上市的紫杉醇脂質體,通過提高藥物可溶性和主要輔料的改變使得不良反應降低,即使在使用上需要糖皮質激素進行預處理相對Abraxane稍有不方便,但在中國上市較早且價格較低,2018年約力撲素佔中國紫杉醇市場約63%,銷售量達21.68億人民幣。在2019年4月被CSCO列入肺癌一線治療推薦。

圖5. 2018年紫杉醇類藥物在中國市場份額

目前中國市場上有5種紫杉醇,按價格排序由低到高排序為:1)紫杉醇仿製藥;2)紫杉醇原研(Taxol);3)紫杉醇脂質體(力撲素);4)白蛋白紫杉醇的仿製藥,例如石藥、恆瑞和海正; 5)白蛋白紫杉醇原研(Abraxane),可見力撲素的銷售價格處於中間位置,既提高了患者可及性,也保證了銷售利潤。

短期內力撲素不會面臨仿製藥的競爭,目前不在國家醫保藥品報銷目錄之內,但在部分省的藥品談判清單裏,但藥價醫保折扣力度還是會比進入國家統一醫保報銷清單要低一些。在最初2018年9月的4 + 7集中採購計劃中,石藥和恆瑞的白蛋白紫杉醇都在名單上,但在2018年11月的最終名單中都沒有,如果下一輪4+ 7採購確實納入白蛋白紫杉醇,綠葉、石藥、恆瑞等可能都不得不大幅降價。
裝進ADC的彈藥

除了改進劑型以外,另一個改善藥物準確遞送的策略是將這些微管抑制劑作為單藥裝載進抗體偶聯物ADC中,但早期的微管蛋白抑制劑,包括紫杉醇、長春新鹼等都有耐藥和低細胞毒性的侷限性,需要開發新一代具有更大效力的微管蛋白抑制劑。微管聚合抑制劑Maytansine美登素和Auristatin的衍生物現在被廣泛用作ADC細胞毒有效負載。

圖6. 細胞毒藥物有效負載的效力(IC50, M)

其中美登素是首個IC50達到皮摩爾值,比多柔比星和紫杉醇等具有更高(100至1000倍)效力的化合物之一,最早在1960年左右從埃塞俄比亞植物中Maytenus serrata分離出來,並在臨牀前顯示很好的抗腫瘤效果,但在1980年代時候的臨牀試驗失敗而中止開發。Immunogen公司開發的Kadcyla使用美登素的衍生物DM1作為有效負載,併成功於2013年開始在美國、歐盟等地區獲批。

Auristatin是海洋天然產物(dolastatin10)的水溶性合成類似物,分離自海兔(Dolabella auricularia)的提取物。Seattle Genetics開發最有代表的兩種auristatin衍生物(MMAE和MMAF),FDA批准靶向CD30的ADC Bentuximab vedotin就是運用MMAE作為有效負載。
 

強強聯手的聯用策略


微管抑制劑與多數其他類型的細胞毒藥物聯用,例如紫杉醇類藥物與卡鉑聯用於轉移性NSCLC一線治療,傳統的聯用觀念通過組合具有不同細胞毒機制和非交叉耐藥作用機制的藥物,在毒性可接受的情況下增加對癌細胞的殺傷力,調節給藥方案以克服藥物暴露量相關的毒性。

隨着免疫治療的興起,微管抑制劑與其聯用機制也在探索,紫杉醇在較低劑量的時候能加強免疫刺激活性,也許會是免疫治療與微觀抑制劑聯用的考慮因素之一,最近被FDA加速批准白蛋白紫杉醇與Atezolizumab聯用於PD-L1陽性的轉移性三陰乳腺癌是一個巨大突破。同時在對微管抑制劑機制研究增加過程中,還發現微管抑制劑通過對細胞形態和活動性的改變還會有抗血管生成作用,還有通過誘導抗凋亡的Bcl-2家族成員Mcl-1, Bcl-2磷酸化等,從而促進細胞凋亡,也可能從機制上提供聯用的新思路。
 
現在微管抑制劑也不再只限於抗有絲分裂作用,也還有更多的未知需要去探索。


April專欄


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藥物:Cabozantinib 類風濕關節炎藥物

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