對抗黑色素瘤!看近期有哪些喜人進展

轉化醫學網2019-07-12 14:33:16

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黑色素瘤與其他癌症一樣讓人聞風喪膽。因為它很難早期確診,一旦進入晚期後,中位生存期僅為2~6.7個月。還記得在電影《非誠勿擾2》中,李香山在確診晚期黑色素瘤後,在絕望之中投海自盡。然而近來免疫治療的興起讓人們對黑色素瘤有了應對之策。本文篩選了近期較亮眼的黑色素瘤相關研究供大家參考。


對於黑色素瘤,傳統治療方法幾乎是束手無策。後來靶向藥物問世,這種狀況才有了些改善,不過靶向藥物也只對有相應靶點的患者才有效。免疫療法的到來讓黑色素瘤的治療效果進一步提升,2014年,FDA批准了第一款PD-1抑制劑帕博利珠單抗上市,獲批的第一個適應症就是黑色素瘤。

黑色素瘤是起源於能製造黑色素的細胞的惡性腫瘤。表現為黑痣突然出現或迅速長大,色澤不斷加深,四周出現彗星狀小瘤或色素環,局部發生疼痛、感染、潰瘍或出血,出現腫大的淋巴結。腫瘤好發於下肢,其次是頭、頸、上肢、眼、指甲下和陰脣等處。早期即能由淋巴道和血行轉移至肝、腦、骨、黏膜等處。

2015年8月,年近90歲的卡特宣佈自己確診晚期黑色素瘤,癌症已經轉移到他的肝臟和大腦。黑色素瘤腦膜轉移曾被稱為治療“禁區”。本來生存機會渺茫的卡特,4個月後卻宣佈,在接受了PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療後,癌症已經消失,真正的“絕處逢生”。


那麼關於黑色素瘤,近期有哪些令人驚喜的研究進展呢?


腸道微生物與免疫檢查點抑制劑雙劍合璧,抑制黑色素瘤發展


4月初,《Nature Communications》上刊登的文章詳細闡述了腸道菌和癌症免疫治療之間的關係。研究人員發現了11種細菌的混合物,這種細菌混合物可以激活小鼠的免疫系統並減緩黑色素瘤的生長速度。


UPR(未摺疊蛋白反應)是一種維持蛋白質健康(動態平衡)的細胞信號通路。在該研究中,對免疫檢查點治療有反應的黑色素瘤患者中UPR水平顯著減少。這表明UPR在腸道微生物羣與抗腫瘤免疫之間具有重要相關性。宿主微生物羣在檢查點阻斷免疫治療功效中具有因果作用,這一發現有助於選擇對治療有反應的患者,指導個體化免疫治療。


研究人員基於此進一步研究了缺乏RING指蛋白5(RNF5)基因的遺傳小鼠模型(RNF5是一種泛素連接酶,有助於去除不適當摺疊或受損的蛋白質)。結果發現,在具有完整的免疫系統和腸道微生物組的前提下,缺乏RNF5的小鼠能夠抑制黑色素瘤的生長。通過對實驗組小鼠腸道微生物的提取,發現了11種細菌菌株,而且將這11種細菌菌株轉移到缺乏腸道細菌(無菌)的小鼠中,也能誘導抗腫瘤免疫應答並減緩腫瘤生長。


為了探索該機制在人類中的有效性,科學家們對三組患有轉移性黑色素瘤的人羣進行了檢查點抑制劑治療。長期追蹤隨訪發現,對免疫檢查點抑制劑反應較好的患者生存期明顯長於對免疫檢查點抑制劑反應較差的患者。實際上UPR組分(sXBP1,ATF4和BiP)的表達降低與對治療的反應性相關,這表明對於應該接受免疫檢查點治療的患者的來説,存在潛在的預測性生物標誌物。


期待這項研究能再未來讓患者獲益,也期待腸道微生物這塊”寶藏“能為我們帶來更多驚喜~


在臨牀病例中發現的黑色素瘤潛在新靶點

 

今年早些時候Nature Medicine發表的一篇文章中,美國St.Jude兒童研究醫院對一名手術七個月後復發、抗癌藥物治療失敗、病情持續發展的11歲黑色素瘤患者進行了30X全基因組、100X外顯子和轉錄組測序。測序結果顯示不存在在黑色素瘤中較為常見的諸如ALK、RET、ROS1、MET等突變,卻發現MAP3K8基因的8號外顯子與GNG2的3號外顯子發生“框架融合”(in-frame fusion),MAP3K8的終末(9號)外顯子RNA表達下降。接着研究人員對來自49名黑色素瘤患者的腫瘤樣本進行了RNA-seq分析,發現有11名患者存在MAP3K8的融合,5名患者存在MAP3K8的截短(truncation)。這些基因異常包括各種外顯子的異位和重排。研究者將這些基因異常的共同點:缺失MAP3K8的終末外顯子引入NIH 3T3細胞,發現它們獲得了癌細胞屬性。隨後研究者在TCGA數據庫檢索到了MAP3K8基因異常。


之後,患者在疾病繼續發展的同時又患上了自體免疫性肝炎,在疾病的不斷反覆後最終不治。在最後收集的復發樣本中,MAP3K8-GNG2的拷貝數增加,基因表達量增加。除此而外並沒有發現其他基因異常。這表明該基因異常和黑色素瘤的反覆有關。


有了靶點,相信針對它的治療方法就在不遠的前方!

 

黑色素瘤經PD-1抗體治療進展後的免疫聯合治療

 

ENCORE-601是一項旨在評估Entinostat(每週5 mg PO)+帕博利珠單抗(200 mg IV Q3W)用於經PD-1抗體治療後進展的不可切除或轉移性黑色素瘤患者療效的開放性臨牀研究。獲取患者治療前和治療後的腫瘤組織樣本和血液樣本。主要研究終點是ORR。


截至2018年1月,研究共入組53例患者,先前PD-1治療的中位持續時間為4.9個月,從最後一次劑量到研究入組的中位時間為2.7個月(66%的患者在先前PD-1治療和研究登記入組時沒有進行介入治療)。基線時其他人口統計學特徵如下:55%患者的ECOG評分為 0,36%患者的LDH水平升高,70%的患者先前接受過伊匹單抗治療,23%的患者之前接受過BRAF/MEK抑制劑治療。


Entinostat聯合帕博利珠單抗的客觀緩解率(ORR)為19%,其中1例患者產生完全緩解(CR),9例患者產生部分緩解(PR)。數據截止時,中位緩解持續時間為12.5個月,還有5例患者仍然緩解,另外有7例患者病情穩定時間在 6個月以上,產生的臨牀獲益率(CR,PR,SD> 6個月)為32%,中位無進展生存(PFS)為4.2個月。先前接受伊匹單抗患者的療效結果與總體人羣一致。在產生應答的患者中,分別有3例、5例、1例和1例患者對先前PD-1治療產生疾病進展、疾病穩定、部分緩解和結果未知。


在超過5%的患者中發生3/4級相關不良事件包括中性粒細胞減少症、疲勞和低鈉血癥。5例(9%)患者產生了3/4級免疫相關不良事件,包括皮疹2例,結腸炎、肺炎和自身免疫性肝炎各1例。這表明,Entinostat聯合帕博利珠單抗在先前接受PD-1抗體或PD-1抗體+CTLA-4抗體治療後進展的黑色素瘤患者中顯示較好的臨牀療效和可接受的安全性。目前正在進行其他相關分析,包括全外顯子測序和轉錄組測序以鑑定治療應答相關的生物標誌物。

 

三種療法強勢聯合治療黑色素瘤


前段時間,美國麻省總醫院的研究團隊在《Science Translational Medicine》上發表了一項實驗結果,研究聯合了靶向分子療法、免疫檢查點抑制劑、溶瘤病毒,三種治療惡性黑色素瘤的新型療法。研究者在黑色素瘤細胞系和腫瘤小鼠模型中發現,將溶瘤病毒T-VEC與MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)聯合使用,可以加強殺死腫瘤細胞的能力,動物實驗中的有效率從單藥治療的20%上升到50%。接着,研究人員嘗試了將T-VEC、曲美替尼和PD-1單抗藥聯合施加,結果顯示,受試動物幾乎100%獲得持續完全緩解。此外,在結腸癌小鼠模型中,動物接受三聯療法後腫瘤完全消失。


期待相關臨牀試驗的好消息!


參考資料:

1.https://mp.weixin.qq.com/s/6rHY2xx0T3E6B-86_njlsQ

2.Clinical genome sequencing uncovers potentially targetable truncations and fusions of MAP3K8 in spitzoid and other melanomas.

3.https://mp.weixin.qq.com/s/952pKY2LHzRMnDtEuyHRAQ

4.Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5−/− mice.

5.https://www.fiercebiotech.com/research/pd-1-mek-inhibitor-and-anti-cancer-virus-a-3-pronged-attack-melanoma.




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