帕金森病源於腸胃?科學家證實致病蛋白會從腸子爬進腦子

轉化醫學網2019-07-12 14:33:14

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越來越多的證據顯示,帕金森病不僅是一種腦部病變,它與腸道存在聯繫。約翰·霍普金斯大學醫學院的一支研究團隊最近通過實驗證明,帕金森病源於腸道,殺傷神經的蛋白會從腸道傳到大腦。論文在線發表於權威學術期刊Neuron。這項工作也為治療帕金森病提供了一個全新模型,可以用來檢驗預防疾病和阻止惡化的療法。



腸道問題早有端倪?



200年前,一位名叫詹姆斯·帕金森(James Parkinson)的外科醫生報告了一種“令人煩躁和十分痛苦的疾病”,根據病人最突出的症狀將其命名為“震顫性麻痺”。


與此同時,帕金森醫生注意到,這些病人有便祕之苦。此外,在他描述的六個病例中,有一位服用治療胃腸道的藥物後似乎減輕了運動相關的問題。腸道在帕金森病中所起的作用或許在人們剛認識這種疾病時就埋下了伏筆。


今天的醫生們也都注意到便祕是帕金森病最常見的症狀之一,並且往往比運動障礙的發作更早出現


▲帕金森病是老年人中最常見的運動障礙疾病(圖片來源:pixabay)


然而,過去對帕金森病的研究和治療一直集中於大腦。


科學家們發現,帕金森病患者的大腦有一個特徵:一種被稱為“α-突觸核蛋白”(α-synuclein,α-syn)的蛋白質出現異常,錯誤摺疊的蛋白質過量堆積在腦中,導致相關部位的神經細胞死亡。比如,在大腦的黑質,產生多巴胺的神經元死亡,使得調控運動、情緒等功能的關鍵神經遞質——多巴胺減少。


2003年,德國神經解剖學家Heiko Braak教授在檢查帕金森病患者的屍檢結果時,意外地發現,除了大腦,在控制胃腸道的神經系統也有α-syn蛋白的堆積,並且出現時間對應於疾病發展的早期。因此,Braak教授曾大膽猜測,或許帕金森病起源於腸道?


不過,患者腸神經系統中的蛋白沉積和大腦中殺死神經元的蛋白沉積是相同的東西嗎?如果是一回事兒,那麼它們是怎麼從腸子到腦子裏的?帕金森病會像爬梯一樣沿着連接腸道和大腦的神經,侵入大腦嗎?當時並沒有證據。


從腸子到大腦的“電纜”



在此次的新研究中,神經科學家Ted Dawson教授帶領研究團隊建立了一個新穎的動物模型回答了上述問題,終於在Braak教授提出假説十幾年後,為“帕金森病源於腸胃”的設想提供了實驗證據。


▲本研究共同通訊作者Ted Dawson教授是神經退行性疾病領域的知名專家(圖片來源:約翰·霍普金斯大學醫學院)


研究團隊將合成的病理性α-syn蛋白注射到了幾十只健康小鼠的胃腸道肌肉中。在注射後的1個月、3個月、7個月和10個月,他們取樣分析了小鼠的腦組織。


結果顯示,在注射1個月後,病理性α-syn蛋白已經擴散到大腦底部的腦幹;3個月時,向上擴散到藍斑和黑質,甚至還到達了杏仁核、下丘腦和前額葉;到7個月時,蔓延到更多的腦區,包括海馬、紋狀體和嗅球。蔓延的進程,正與Braak教授在人類帕金森病患者腦中觀察到的病理髮展相吻合


注射後不同時期,錯誤摺疊的α-syn蛋白在中樞神經系統內擴散(圖片來源:參考資料[1])


此外,在注射7個月後,伴隨着病理性蛋白擴散到紋狀體,腦成像技術顯示,小鼠腦中生產多巴胺的神經元有了明顯減少,這也正符合帕金森病患者的一個重要病理特點。


腦成像顯示,胃腸道注射病理蛋白後,小鼠大腦內多巴胺系統受損(圖片來源:參考資料[1]


按Braak教授的觀察和假設,帕金森病從胃腸道擴散到大腦,迷走神經可能是重要的途徑。迷走神經從大腦底部的腦幹發出,支配體內主要器官,包括胃腸道。


錯誤摺疊的α-syn蛋白從腸道到大腦,走的是不是這條電纜通道呢?為了檢驗這一點,研究人員又做了一組實驗。


同樣是注射病理性α-syn蛋白,但這一次他們通過手術切斷了小鼠的迷走神經。7個月之後,這些小鼠的腦內沒有出現神經細胞被殺死的跡象。換句話説,被切斷的神經似乎阻止了致病蛋白的前進。


注射蛋白和切斷迷走神經的示意圖,研究團隊優化了蛋白的注射部位和注射量(圖片來源:參考資料[1]


隨後,研究人員進一步考察這些生理改變是不是會導致動物出現行為上的變化。為此,他們讓小鼠完成兩項任務:築巢和探索新環境。


築巢需要精細靈巧的動作,對於曾在7個月前注射過病理性蛋白的小鼠來説,這項任務變得困難,它們做的窩又小又亂。“就像人類的帕金森病症狀那樣,控制精細運動的能力隨着疾病發展而惡化。”共同通訊作者Hanseok Ko教授解釋説。


另一項任務中,認知能力正常的小鼠會在實驗設置的大盒子裏好奇地四處探索,但受到病理性蛋白影響的小鼠們表現得非常焦慮,大部分時間待在盒子邊緣。這種情形同樣與帕金森病患者的症狀相符。


相反,切斷迷走神經、阻斷病理性蛋白傳播的小鼠們,表現與正常的小鼠類似,沒有出現認知障礙。


▲本研究的示意圖(圖片來源:Neuron


正因為看到帕金森病相關的早期特徵和晚期特徵、運動障礙和非運動障礙都在小鼠中得到了體現,研究團隊相信,他們的結果可以為帕金森病的研究提供新的模型,例如,在早期症狀的前階段到全面惡化的整個過程中檢驗特定療法的效果。


這些結果有力地支持了帕金森病源於腸道、傳到大腦的假設。不過Ted Dawson教授看得更遠,“第一,這項研究將激發未來腸-腦聯繫的更多研究;第二,對引起α-syn蛋白錯誤摺疊和擴散的因素、分子或感染原因需要探索;第三,或許阻止α-syn蛋白從腸到腦的傳播可以作為治療時的一個目標。”他説。


我們期待科學家們的不斷探索早日帶來預防和治療帕金森病的有效療法!


參考資料

[1] Sangjune Kim et al., (2019) Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease. Neuron. DOI: 10.1016/j.neuron.2019.05.035

[2] New mouse model of Parkinson's disease shows how it spreads from the gut. Retrieved Jun 27, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/cp-nmm061919.php

[3] New research shows Parkinson's disease origins in the gut. Retrieved Jun 27, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/jhm-nrs061819.php

[4] Does Parkinson’s Begin in the Gut? Retrieved Jun 27, 2019, from https://www.scientificamerican.com/article/does-parkinsons-begin-in-the-gut/

[5] James Parkinson An Essay on the Shaking Palsy. Retrieved Jun 28, 2019 from https://neuro.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/jnp.14.2.223


       


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