60年來首個紅斑狼瘡新葯「貝利尤單抗」,在中國獲批上市

醫藥魔方數據2019-07-11 08:27:30

紅斑狼瘡是一種自身免疫性炎症性結締組織病。從發病機制上看,主流觀點是認為遺傳因素、環境因素、雌激素水平等各種因素相互作用下導致患者體內B細胞過度增生,產生大量的自身抗體,並與體內相應的自身抗原結合形成相應的免疫複合物,沉積在皮膚、關節、小血管、腎小球等部位,然後在補體的參與下,引起急慢性炎症及組織壞死。或者抗體直接與組織細胞抗原作用,引起細胞破壞,從而導致機體的多系統損害。


系統性紅斑狼瘡systemic lupus erythematosus,SLE)是紅斑狼瘡各類型中最常見(約佔70%)也是最嚴重的一種,臨牀表現多樣,包括大面積的紅色皮疹、發熱、疼痛、腎臟損害、呼吸和神經系統受累等等。SLE多發於青年女性,發病年齡以20~40歲最多,傳統治療預後相對較差,隨着治療技術的改善,10年生存率從低於50%逐漸提升到60%~70%,但是好的治療藥物仍然有限,臨牀需求遠未得到滿足。


SLE的傳統治療藥物大多是一些沒有選擇性的免疫抑制劑,用來緩解炎症反應,比如阿司匹林、環磷酰胺、糖皮質激素類藥物(潑尼鬆、氫化可的鬆、倍他米鬆)等等,還有就是1955年4月被FDA批准上市的羥氯喹。一直到2011/3/9,由GSK開發的注射用貝利尤單抗(belimumab,商品名Benlysta )被FDA批准,成為50多年來FDA批准的首個SLE新葯,也新開了SLE臨牀治療的新篇章。


事實上,在貝利尤單抗獲批之後,自2011年至今,也未再有其他藥物獲批用於治療系統性紅斑狼瘡。貝利尤單抗可以説是60年來的首個紅斑狼瘡新葯。


2019/7/2,GSK在中國提交的注射用貝利尤單抗上市申請(JXSS1800005/6)獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批准,意味着這款創新性的SLE新葯不久後就可在中國上市。



貝利尤單抗於first in class的B淋巴細胞刺激因子(BLyS,也叫BAFF)的特異性抑制劑,與血清中的可溶性BLyS有較高的親和力,進而阻斷BLyS與B細胞上的受體結合,抑制B細胞增殖以及B細胞向漿細胞的分化,從而減少血清中B細胞產生的自身抗體,達到治療SLE的目的。


貝利尤單抗也是目前唯一一個上市的BLyS抗體,目前只獲批SLE一個適應症,全球銷售額保持穩步增長,2018年達到4.73億英鎊。



貝利尤單抗最早是在2011/3/9獲得FDA批准,用於自身抗體陽性的成人SLE患者,當時批准的是靜脈注射劑,給藥劑量10mg/kg,前3次給藥每2周注射1次,之後每4周1次,每次給藥時間1小時。


2017/7/20,貝利尤單抗的皮下注射劑型獲得FDA批准,用於正在接受標準治療的活動性、自身抗體陽性系統性紅斑狼瘡(SLE)成人患者,給藥劑量為200mg,每週1次。給藥時間短,患者可自行給藥,提高了便捷性。


2019/4/27,貝利尤單抗擴大適用人羣,被FDA批准用於5歲以上的兒科SLE患者,是美國第一款獲批用於兒童SLE的藥物。


貝利尤單抗可以顯著降低SLE患者的52周系統性紅斑狼瘡疾病反應指數,減少疾病復發。在2017年的歐洲風濕病學會(EULAR)年會上,GSK曾公佈過貝利尤單抗治療活動性SLE的一項10年臨牀研究結果。總計298例患者入組了長期持續研究,在第10年時,有131例(44%)患者仍在研究中。結果顯示,通過貝利尤單抗治療實現緩解的患者比例隨着時間的推移逐漸提高,第10年總緩解率為65.2%(n=126)。對於基線時強的鬆劑量超過7.5mg/d的患者中,第10年時有32.6%(14/43)將劑量降低至≤7.5mg/d;對於基線時強的鬆劑量≤7.5mg/d的患者,第10年時有9.5%(9/95)劑量增加至超過7.5mg/d。


中國紅斑狼瘡患者人數尚無準確數據,一次大樣本(>3 萬人)調查結果顯示,我國系統性紅斑狼瘡的患病率為 70/10萬人,女性中則高達 113/10萬人(來源:系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南2010 年)。貝利尤單抗可以改善患者症狀,減少疾病復發,有利於患者的長期預後。貝利尤單抗此次以優先審評方式在中國獲批上市,也將給中國SLE患者提供治療新選擇。我們從該藥在中國的審批歷程上也可以看到NMPA對這個臨牀急需新葯的重視,從“NMPA開始行政審批”到“審批結束,待制證”僅僅1天之隔。



全球針對BLyS這個靶點的在研項目並不多。根據醫藥魔方NextPharma收錄的結果,國內有公開信息可查的BLyS項目也只有眾合醫藥和君實生物開發的UBP1213。




不過國內針對系統性紅斑狼瘡的新葯項目相對較多,靶點也多種多樣,包括BTK、CRBN、CD20、PKCβ等。當然也包括前幾天熱門新聞的主角——昆藥集團從中國中醫科學院中藥研究所引進的明星項目雙氫青蒿素,期待國內企業能在這一威脅生命的疾病上取得突破。


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