肺癌轉移猝不及防?中國科學家奉上首個生化標誌物!

轉化醫學網2019-07-07 00:56:35

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導讀

近日,中國科學院的研究人員首次揭示了肺癌轉移的分子機制,他們發現糖醛酸代謝通路中的尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)是肺癌轉移的重要分子,其有望成為肺癌轉移檢測和治療的生化靶點!


眾所周知,肺癌是發病率、死亡率增長最快,對人羣健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。傳統手術以及術後放化療對原發腫瘤的控制效果可觀,然而面對其極高的轉移率,諸多療法都心有餘而力不足,多數患者往往無法避免死亡的結局。因此,遏制肺癌轉移是降低其死亡率的首要任務。想要有的放矢,需先明瞭肺癌轉移的始末。



肺癌轉移——糖醛酸代謝通路“功不可沒”


肺癌轉移是治療失敗和病人死亡的主要原因。肺癌晚期可出現各個不同臟器的轉移,可引起相應的症狀,常給病人帶來極大的痛苦甚至死亡威脅。肺癌為什麼會轉移?


我們知道,惡性腫瘤往往伴隨着代謝異常。日益精進的基因檢測技術告訴我們,癌症多為基因病。癌症相關基因突變可引起細胞內多種信號通路的改變,進而影響腫瘤細胞的代謝,並實現腫瘤細胞的重塑,使其存活和生長能力大大增強,並賦予細胞極強的“侵襲”能力。這份能力,正是肺癌轉移的關鍵。那麼,肺癌細胞的“侵襲”能力從何而來呢?


研究人員發現,敲除尿苷二磷酸葡萄糖脱氫酶(UGDH)可顯著抑制肺癌細胞的轉移,而UGDH是糖醛酸途徑的限速酶,可催化UDP-Glc生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-GlcUA)。這就意味着抑制糖醛酸途徑就可以抑制肺癌細胞的轉移,也就是説,糖醛酸途徑應該就是賦予肺癌細胞侵襲能力的關鍵通路,其在肺癌轉移過程中應該“功不可沒”。

 


UDP-Glc——潛在的轉移抑制分子與生物標誌物


按理説,糖醛酸途徑只是糖酵解的分支通路,為何會成為肺癌轉移的關鍵通路呢?研究人員指出,這是因為該通路“攪和”進了肺癌細胞由突變基因控制的代謝異常。


他們發現,表皮生長因子受體(EGFR)激活後,UGDH的第473位酪氨酸(Y473)就會發生磷酸化。磷酸化的UGDH除了可將UDP-Glc轉化為UDP-GlcUA,還多了一個功能——與mRNA穩定蛋白HuR結合,促進HuR的功能。


HuR蛋白的主要功能是與mRNA的3’端結合,進而增強mRNA的穩定性。正常情況下,保障mRNA的穩定性自然是件好事,可是,對於惡性腫瘤來説,就變成惡事了。

UGDH通過穩定SNAI1 mRNA的表達促進腫瘤細胞遷移

 

UGDH增強HuR與SNAI1 mRNA的結合並將UDP-Glc轉換為UDP-GlcUA

 

這裏就必須提一下腫瘤細胞獲得轉移能力的決定性步驟——上皮間質轉化(EMT),該過程可賦予細胞轉移和入侵的能力,是腫瘤轉移的關鍵,而惡性腫瘤中SNAIL基因的表達是激活EMT的重要過程。所以,對肺癌細胞來説,SNAIL mRNA越穩定,其轉移能力就越強。


研究人員發現,在原發性肺癌細胞中,UDP-Glc可明顯抑制HuR與SNAI1 mRNA的結合,進而導致SNAI1 mRNA衰變!而一旦EGFR激活UGDH發生磷酸化,UDP-Glc就被極大消耗,喪失了對HuR與SNAI1 mRNA結合的抑制作用,從而增強了SNAI1 mRNA穩定性及蛋白表達!最終增強了腫瘤細胞遷移能力,促進了肺癌轉移!換言之,提高UDP-Glc水平或是遏制肺癌轉移的有效手段!

 

 UDP-Glc明顯抑制HuR與SNAI1 mRNA的結合


進一步的研究發現,UDP-Glc的水平與肺癌患者的轉移密切相關!他們指出,轉移灶中的UDP-Glc水平相較於原發灶明顯降低!而且遠端轉移的UDP-Glc水平顯著低於近端轉移!這就意味着UDP-Glc水平有望作為肺癌轉移情況的重要判斷標準!

 

這項研究詳盡地描述了肺癌轉移的分子機制,發現了肺癌轉移的重要分子,也提供了治療與預測的新方向,是廣大肺癌患者的福音。

 

參考文獻:

XiongjunWang,etal.UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.Nature (2019) .


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