Science意外發現:藏了30多年!胰腺癌的幕後推手,竟然是CA19-9

醫藥魔方數據2019-07-06 06:28:46

胰腺癌被稱為“癌症之王”,存活率低、生存期極短,被確診時往往已經轉移擴散至全身,目前仍是人類最致命的惡性腫瘤之一,這部分是因為缺乏可靠的早期檢測方法。

 

胰腺炎是一種胰腺炎症,這類患者患胰腺導管腺癌的風險升高2.7-16.5倍;此外,患有遺傳性胰腺炎的人一生中罹患胰腺癌的風險高達40%-50%。

 

圖片來源:Science

 

6月21日,Dannielle Engle等最新發表在Science雜誌上的一項研究提供了首個證據,證明糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9可驅動胰腺炎發展,以及加速胰腺腫瘤進展。

 

CA19-9,也被稱為sialylLewisa,是修飾蛋白質、脂類和其它聚糖的多糖部分。儘管胰腺癌細胞產生的CA19-9在多數患者的血清中升高,但由於血清CA19-9在其它疾病(包括胰腺炎)中也會升高,因此,在臨牀上,CA19-9被作為治療期間腫瘤負荷的標誌物,而不是用於胰腺癌的早期檢測。

 

在人類中,CA19-9的表達依賴於Lewis(Le)血型,這是一種基於FUT2和FUT3兩種巖藻糖基轉移酶(FUT)表達的人類血型系統。血型為Le(a-b-)的人不會產生CA19-9,因為他們缺乏FUT3;由於小鼠也不表達這種酶,因此也不能產生CA19-9。到目前為止,CA19-9在胰腺病理生理中的作用還知之甚少。

 

R;FCA19-9小鼠模型全身胰腺譜系免疫熒光(圖片來源:Tuveson lab/CSHL 2019)

 

在這項新研究中,Engle等利用基因工程技術創建了一個同時表達FUT3和半乳糖基轉移酶b3GALT5的小鼠模型,這使得小鼠能夠產生CA19-9。令人驚訝的是,與普通小鼠不同,這些小鼠患上了嚴重的胰腺炎。研究顯示,小鼠中CA19-9的合成促進了其對細胞外基質蛋白fibulin-3的修飾,產生了“CA19-9:fibulin-3”,這激活了胰腺EGFR信號,誘導了一種類似於胰腺炎的病理。而關閉CA19-9合成機制的表達或用抗體靶向CA19-9都可以逆轉胰腺炎(降低胰腺炎的嚴重程度,甚至阻止它的發生)

 

小鼠中CA19-9表達促進胰腺炎(圖片來源:Science)

 

此外,研究發現,如果這種基因改造小鼠同時含有致癌基因Kras胰腺癌細胞幾乎普遍含有致癌基因Kras的激活突變)它們就會發展成胰腺癌。

 

在基因改造的小鼠中,CA19-9會招募免疫系統來修復胰腺炎損傷,但在這個招募過程中,CA19-9還能誘導一系列由胰腺釋放有害消化酶引起的生化反應。這個級聯為癌症的發展打開了一個轉換大門,CA19-9能夠顯著加速胰腺腫瘤的生長。

 

CA19-9促進快速的、侵襲性胰腺腫瘤的發生。(圖片來源:Science)

 

研究者們認為,這些發現表明,抑制CA19-9這一新描述的功能為早期胰腺癌和胰腺炎患者的治療提供了一個有吸引力的潛在靶點

 

doxycycline (添加Dox可激活FUT3和b3GALT5)處理後的C;RLSL:F類器官(圖片來源:Dannielle Engle, Cold Spring Harbor Laboratory)

 

除了用於治療的潛力,該研究還顯示,CA19-9有望用於胰腺癌的早期檢測。對於包括CA19-9在內的許多公認的早期檢測標誌物來説,一個主要問題是區分慢性胰腺炎和胰腺癌的能力有限。在該研究中,Engle等通過他們的轉基因小鼠模型和源自小鼠模型的類器官,建立了一個優化的系統。利用該系統,可鑑定出能區分“在胰腺炎中發現的化生上皮細胞”和“來自腺癌的癌性上皮細胞”的CA19-9修飾蛋白。與CA19-9或未被修飾的蛋白質相比,在循環中發現特異性的癌相關CA19-9修飾蛋白有望大大提高生物標誌物的特異性。

 

doxycycline (添加Dox可激活FUT3和b3GALT5)處理後的C;RLSL:F類器官(圖片來源:Dannielle Engle, Cold Spring Harbor Laboratory)

 

Engle等成果發表的同一天,密歇根大學的Christopher J. Halbrook和Howard C. Crawford就該研究在Science雜誌發表了題為《藏在顯眼的地方——胰腺疾病的一種常見生物標誌物在發病機制中起着重要作用》觀點文章。

 

正如文章所説,到目前為止,胰腺癌還沒有有效的療法或早期檢測方法,這可能是因為缺乏對這種疾病生物學基礎的理解。Engle等人的研究證實,30多年前發現的CA19-9還有未知的關鍵功能。這些意想不到的發現為理解胰腺癌提供了迫切需要的洞見。

 

圖片來源:Science

 

據悉,Engle先前所在的冷泉港實驗室正在申請利用CA19-9抗體治療和預防胰腺炎的相關專利。“通過理解CA19-9是否以及如何導致疾病,我們現在準備改善CA19-9作為生物標誌物的應用,並開發相關的新療法。” 她説。

 

小結



領域:胰腺癌

雜誌:Science

亮點:

1)CA19-9可驅動胰腺炎發展,以及加速胰腺腫瘤進展;

2)靶向CA19-9的藥物有望用於預防胰腺炎,以及從胰腺炎向胰腺癌進展;

3)CA19-9有望用於胰腺癌的早期檢測。


相關論文:

[1] Dannielle D. Engle et al. The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice. Science(2019).

 

參考資料:

1# Sugars that coat proteins are a possibledrug target for pancreatitis

2# In Pancreatitis and Pancreatic Cancer, a Supposed Bystander May Be a Lead Culprit

3# Hiding in plain sight



https://hk.wxwenku.com/d/201080686