面對複發性流產-瞭解真相、破除迷思

龔曉明醫生2019-04-14 06:59:08

主任醫師

教授


台灣長庚紀念醫院專家

沃醫婦產名醫集團專家

風信子特約產科專家

鄭博仁 醫生

擅 長

產前診斷、遺傳諮詢、個人化醫療、幹細胞研究、高危妊娠、產科危重症救治。


    隨着婦女婚孕年齡的上升,在晚孕、晚育的社會條件驅使下,自然流產、胚胎髮育不良、胎死腹中、死產等醫療結局的發生率也必然性的提高。



   面對一次、兩次或多次的不良妊娠結局,失望、沮喪、焦慮、無助、和不安,幾乎是所有孕婦及家屬都可能會經過的心路歷程。渡過了流產後的心情低潮;接下來,更重要的是如何正確的準備、規劃、並迎接下一次孕育的到來。


    瞭解病因、正確診斷、精凖治療,是我給這一羣彷徨無助的複發性流產婦女和家屬,以及提供諮詢服務、協助孕產夫婦的専業醫療人員的建議;而這三者環環相扣,息息相關;也就是在循證醫學的基礎下,透過科學檢驗、檢查,找到明確病因後,進行個別化的治療,才不致於走冤枉路、花冤枉錢、吃冤枉苦。


   我們可以把自發性流產的原因歸為四大類:偶然、必然、使然,和釋然。


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自然流產的偶然
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    人類受孕的基本條件是女性的配子(卵子)和男性配子(精子)的結合。



    女性卵子來自卵巢,卵巢具有相當多的卵原細胞;約每個月週期,卵原細胞開始進行染色體複製,形成初級卵母細胞;接着,初級卵母細胞進行第一減數分裂,形成一個次級卵母細胞和一個極體,再經第二減數分裂,形成一個卵子和三個極體。卵子含有大量細胞質;其餘三個極體僅含極微量的細胞質,極體並無受精能力。



    卵巢在進行卵原細胞的染色體複製及減數分裂,形成卵子的過程中,經常會出現染色體分配不平均的現象,形成染色體數目異常的卵子。這一類的卵子和精子結合,即形成染色體不整倍型(三體症、單體症、或三倍體等)的異常胚胎,很容易在懷孕早期形成胚胎髮育不全,或自然流產的現象。隨着婦女年齡的增長,異常卵子形成的機率也明顯上升。


    這一類先天即存一定比率的異常卵子導致的不良胚胎而發生的自發性流產,就是所謂的偶然性自然流產。此一情況,每一個婦女都有可能碰到,年齡愈大,遇到的機會愈高;無法治療,也不需治療;只要順其自然,再接再厲。


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什麼是複發性流產?
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    醫學上在定義複發性流產,或習慣性流產時,通常會先排除掉因染色體非整倍體因素導致的胚胎異常。



    所謂的複發性流產,就是連續兩次或兩次以上的妊娠失敗。事實上,偶發性妊娠喪失相當常見,發生率可高達50%以上,但其中只有5%的夫婦符合複發性流產的診斷,而需進一步處置。因此,一旦碰到胚胎髮育異常的情況,而這對夫婦又有強烈再孕育的意願,或想及時瞭解流產原因時,應考慮將流產胚胎或絨毛進行染色體核型分析,以確定是否僅屬於染色體非整倍體的偶然性流產,或可能為複發性流產,必須再進一步找尋其他的流產原因。


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自然流產的必然性
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    自然流產的遺傳病因,除了最常發生的偶然性染色體非整倍體異常外,尚包括其他的染色體結構異常(染色體大缺失、微缺失、大重複、微重複、插入、不平衡性易位等),影響外顯子、內含子、和啟動子區域的單基因異常,以及表現出表觀遺傳異常的微RNA或基因功能的缺陷。



    其中,染色體結構異常可透過流產胚胎檢體的染色體核型分析,以及基因芯片(拷貝數分析)加以確認;這一類個案的夫婦應進一步接受染色體核型分析。臨牀上,可發現部分的胚胎染色體結構異常,是由於夫婦之一為染色體平衡性易位所導致,約佔複發性流產的2-5%。


    夫婦之一為染色體平衡性易位受孕後,胚胎的染色體可能出現以下四種狀況:不平衡性易位缺失、不平衡性易位重複、平衡性易位,以及正常。前兩種狀況的胚胎通常無法正常發育成長,而表現出早發流產、萎縮,或畸形等結局,可以説是一種必然性的自然流產。


    平衡性染色體易位的夫婦仍有50-60%的機率得到染色體拷貝數正常的健康胚胎;但是,每一次懷孕都應該接受完整的產前診斷,確認胚胎的染色體狀況。如果,不平衡性染色體易位的情形重複發生,則可以考慮透過胚胎着牀前基因診斷PGD,或配子捐贈方式受孕。


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自然流產的使然
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    有三種類型的複發性流產病因,包括:器質性疾病、抗磷脂綜合症,和遺傳性易栓症缺陷,可透過找尋明確的病因,並針對病因進行精凖的矯正治療,降低流產的再發生率。醫學上認定這些病因,和複發性流產兩者之間有強烈的因果關係;這也就是所謂的使然性自然流產。


 

   

    導致複發性流產的器質性病因,包括:子宮畸形、中膈子宮、雙角子宮、子宮內膜息肉、影響子宮腔結構的平滑肌瘤、子宮腔或子宮頸沾黏;藉由骨盆超音波、子宮輸卵管攝影、宮腔鏡、三維超音波確定診斷及與流產的相關性後,可考慮使用宮腔鏡手術袪除病灶。



   抗磷脂綜合症(antiphospholipid syndrome; APS)是導致複發性流產最常見的病因,約佔其中的15%。抗磷脂綜合症的診斷必須完全符合以下兩個臨牀條件和檢驗標準:


1
不良產科結局:

    連續三次或三次以上10孕周前排除胚胎染色體異常之自然流產;一次或一次以上10孕周以上外觀正常且排除染色體異常之胎兒喪失;一次或一次以上胎盤因素導致34孕周前早產。


2
抗磷脂抗體:

    狼瘡抗凝劑、抗心脂抗體、抗B2糖蛋白I型抗體異常。



    確定了產科抗磷脂綜合症的診斷,個案再度懷孕後,可開始給予低劑量阿斯匹林/aspirin 75-100 mg qd以及低分子肝素/enoxaparin 40mg sc qd 治療;此一治療方式可以降低60%的流產再發生率。相關文獻以及臨牀指南皆不推薦使用皮質類固醇、奎寧,以及靜脈注射免疫球蛋白IVIG來治療;大規模研究結論顯示,不當使用反而可能增加母體及胎兒病況。


    部分發生於中孕期的複發性流產的可能病因是遺傳性易栓症缺陷(inherited thrombophilic defects)。遺傳性易栓症缺陷的診斷必須完全符合臨牀上(中孕期妊娠喪失)和嚴格的檢驗標準:S蛋白、C蛋白、抗凝血酶缺乏,凝血酶原基因突變等。

    

    確定了遺傳性易栓症缺陷的診斷,個案再度懷孕後,可開始給予單純的低分子肝素/enoxaparin 40mg sc qd 治療;此一治療方式可以提升胎兒存活率至86%(對照組為29%)。相關文獻以及臨牀指南不推薦增加使用低劑量阿斯匹林、皮質類固醇、奎寧,以及靜脈注射免疫球蛋白IVIG的治療。


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自然流產的釋然
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    有些病因和自然流產,或複發性流產的發生看似有點相關;事實上卻沒有直接相關;這包括:內分泌因素、免疫因素,以及原因不明的複發性流產。



    被歸類為這幾類病因的複發性流產,再度懷孕往往可以不藥而癒(並非醫師的治療高明;不必要的干預反而是過度醫療),或無藥可救(現行的診療並無對策,例如單基因突變、表觀遺傳異常相關者)。這一類釋然性的自然流產,我們應該採取面對它,接受它,放下它的態度,釋懷而坦然地按循證醫療方式來追蹤及處置。


   自然流產或是複發性流產的免疫因素,是目前臨牀上最複雜,最各説各話,也最不靠譜的理論。現有的實證文獻顯示:血清標誌物,包括,周邊血液、子宮內膜及蜕膜組織NK細胞,夫婦的HLA配對,細胞因子(cytokine)反應等,與複發性流產並無明顯的相關性,亦無明顯的預後預測價值。此外,父細胞免疫療法,捐贈白細胞、絨毛細胞膜、靜脈注射免疫球蛋白等免疫治療方式,對於複發性流產的預防並無明顯效果。


   研究顯示:內分泌因素包括,糖尿病、甲狀腺機能異常,和抗甲狀腺抗體在複發性流產、正常婦女、正常妊娠族羣的盛行率一樣,因此,在臨牀上可針對這些狀況於孕前或孕期進行治療,優化生育及母體代謝條件。但這些治療對預防複發性流產並無直接幫助。


    多囊性卵巢綜合症和胰島素抗性盛行率,在複發性流產族羣較正常妊娠族羣略高,而雄睪酮指數(androgen index)也可作為部分複發性流產的預測指標。但針對這些狀況進行治療,對於預防複發性流產同樣並無直接幫助。現行的循證醫學並不推薦黃體酮補充、絨毛膜性腺激素HCG補充、排卵期高黃體化激素壓抑、多囊性卵巢綜合症的二甲雙胍用以治療複發性流產。



   作了完整的評估後,仍然有高達50-75%的個案找不到明確的流產病因,臨牀上稱之為原因不明覆發性流產(unexplained recurrent miscarriage)。極少數的原因不明覆發性流產個案可能存在目前醫學無法診斷,也無法治療的受孕前、着牀、胎盤、代謝因素。然而,絕大多數的原因不明覆發性流產個案並不需要任何的藥物治療或臨牀處置,只要建立良好的生活行為,往往會有相當良好的再懷孕結局。


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正確面對複發性流產
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    面對複發性流產,無論是否醫療人員或流產夫婦,都應該在循證基礎上,有正確的認知。


    1. 複發性流產的發生率沒有想象中的高,大約僅1%;不是歷經自然流產的所有夫婦都是必須接受複發性流產的治療。


   2. 自然流產的嚴重性沒有想象中的高,歷經一次自然流產後,可以接着成功懐孕的機會為85%;二次自然流產後,有75%可以接着成功懐孕;三次自然流產後,仍有65%可以順利懐孕成功。


    3. 為了確診是否為複發性流產,及複發性流產的歸類,應珍惜每一個流產的檢體,進行遺傳檢測,找出原因。


    4. 偶然的胚胎染色體非整倍體流產;不必在意,再接再厲即可。


    5. 夫婦之一為染色體平衡性易位,有一半以上機率必然導致流產,每次懷孕應行產前診斷。


    6. 因器質性疾病、抗磷脂綜合症,和遺傳性易栓症缺陷使然,導致的複發性流產,應嚴謹診斷,確立病因,精準治療。

    7. 非以上因素之複發性流產,只要抱持釋然的樂觀態度,建立良好的生活行為,再懷孕後大部分都有良好的結局。若勉強冠上免疫、內分泌因素,只是徒增困擾,對疾病防治並無幫助。

   

   本文目的在於幫助複發性流產夫婦徹底而有效的瞭解妊娠喪失病因,並提供具循證基礎的處置及治療策略!


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婦產科自由執業醫師、沃醫婦產名醫集團聯合創始人

沃醫子宮肌瘤微無創治療中心 首席專家

龔曉明醫師,醫學博士

原北京協和醫院婦產科、上海市第一婦嬰保健院醫生

醫療諮詢好大夫網站:http://gongxm.haodf.com 

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2019年4月3日於北京;

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